• Mariana Viegas

Relação entre as células Treg do sangue e intratumoral na previsão de recidivas no câncer de mama

As células T reguladoras (Treg) são uma subpopulação de células T CD4+ que desempenha um importante papel na regulação ou na supressão das respostas imunológicas desencadeadas, sendo essenciais para manter a homeostase e a autotolerância (Josefowicz e Rudensky, 2012). Foi demostrado que as células Treg suprimem a ativação, proliferação e produção de citocinas de células T efetoras. As Tregs podem secretar citocinas imunossupressoras como TGF-β e IL-10, e expressam CD39, uma enzima de metabolização de ATP, que converte ATP em adenosina, que possui várias funções imunomoduladoras. As células Treg também competem pela IL-2 através da expressão do complexo do receptor de IL-2 de alta afinidade (Sakaguchi et al., 2010). Essas são algumas das características importantes das células Treg para o desenvolvimento do câncer, contribuindo para a formação de um microambiente tumoral imunossupressor e impedindo assim a imunovigilância protetora de tumores (Tanaka e Sakaguchi, 2017). São descritas três principais subpopulações de células Treg identificadas no sangue periférico humano e sendo estas definidas de acordo com o nível de expressão de CD45RA e Foxp3 (Miyara et al., 2009): As células Treg I (CD45RA+ e Foxp3lo) apresentam características de células Treg em repouso, as células Treg II (CD45RA+ e Foxp3hi) são células Treg ativadas e as células Treg III (CD45RA- e Foxp3lo) são células Treg secretoras de citocinas não supressoras.

Lei Wang e colaboradores exploraram a relação entre as subpopulações de células Treg no sangue periférico e as células Treg intratumorais e descobriram que essas células são fenotipicamente próximas. Os receptores de quimiocinas CCR8, CCR4, CCR5 e CXCR6 são regulados positivamente em células Treg II do sangue periférico e em células Treg intratumorais em relação às células Treg I e Treg III. Essas quimiocinas parecem desempenhar um papel importante de recrutamento das células Treg II para o interior de tumores de mama humanos, aumentando o potencial migratório dessas células e as guiando. As células Treg II e as Treg intratumorais também apresentam sobreposição clonal de TCRs e padrões semelhantes de expressão genica de proteínas imurreguladoras, como CD39, CTLA-4, TIGIT, ICOS e OX40. Esses dados sugerem que a subpopulação de células Treg II poderia ser recrutada para os tumores, sendo a principal fonte de células Treg intratumorais em tumores de mama.

No trabalho, os autores também exploraram a relevância clínica de respostas de sinalização às citocinas imunossupressoras e imunoestimuladoras em células Treg de pacientes recém-diagnosticadas com câncer de mama. Os autores desenvolveram um índice de sinalização de citocinas (CSI), que seria um cálculo de combinação entre as pontuações da intensidade mediana de fluorescência (MFI) das citocinas TGF-β, IL-10, IFNγ e IL-4 secretadas por subpopulações células Treg separadamente. Um CSI mais alto de células Treg II indicaria um potencial imunossupressor mais forte e apresenta uma correlação com um pior prognostico e uma baixa sobrevida em pacientes com câncer de mama. Em experimentos in vitro, foi demonstrado que a presença das células Treg II promove o aumento de CCL2 e, através de um sistema de feedback positivo, leva ao aumento da infiltração de monócitos e macrófagos associados a tumores (TAMs) no tumor. As células Treg II são capazes de induzir a atividade imunossupressora de TAMs do fenótipo M2. A interação entre TAMs e Treg induz um microambiente tumoral imunossupressor que pode estar relacionado com recidivas em pacientes com câncer de mama.

Os resultados desse paper demostraram que a função supressora das células Treg II do sangue periférico pode ser indicada pelo equilíbrio entre citocinas imunossupressoras e imunoestimuladoras e esse balanço reflete o estado imunológico de pacientes com câncer de mama no momento do diagnóstico. O CSI de células Treg II de sangue periférico pode indicar a interação entre células Treg e TAMs dentro de tumores, e essa interação é importante para o desenvolvimento de um microambiente tumoral imunossupressor, que está relacionado a resultados clínicos desfavoráveis. O CSI de células Treg II também muda ao longo do desenvolvimento da doença, refletindo o estado da evolução do câncer. Esses achados podem levar ao desenvolvimento de uma abordagem de correlação entre o estado imunológico imunossupressor com um prognostico associado com a sobrevida e recidivas futuras do paciente.


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