Alterações no genoma como deleções, inserções, translocações ou inversões de nucleotídeos ou sequências de nucleotídeos podem levar ao surgimento de células mutadas, as quais normalmente terão fenótipos anormais, podendo comportar-se de forma maligna. Essas células podem apresentar um crescimento desordenado, levando ao surgimento de grandes populações de células derivadas destas células fundadoras geneticamente disfuncionais. Além disso, essas células podem apresentar plasticidade fenotípica e remodelamento metabólico, encontrando uma maneira de sobreviver a ambientes adversos, ou seja, um ambiente sobre uma pressão seletiva. (Weinberg, 2013; Goldman et al. 2015).
A plasticidade fenotípica das células cancerígenas é um dos principais fatores determinantes do insucesso das terapias correntes. Um exemplo deste fenômeno é a resistência dos tumores a múltiplos fármacos. Isso é apoiado por modelos mais recentes que destacam que a resistência aos medicamentos pode evoluir a partir de dinâmicas não-mutacionais, e isso seria causado principalmente pela heterogeneidade do tumor (Iyer, et al. 2013). Por exemplo, essas células podem sofrer transições de estado fenotípico metaestáveis, ou seja, mudanças no seu fenótipo diferente do seu ponto de equilibro. E essas transições podem levar ao desenvolvimento de resistência adaptativa transitória ou tolerância à quimioterapia. (Boareto, et al. 2016).
Em um artigo publicado recentemente, Goldman e colaboradores (Goldman et al. 2019) exploram a transição fenotípica de células de câncer de mama. Esse estudo conecta plasticidade fenotípica e transições de estado metabólico à tolerância cruzada a medicamentos padrão de quimioterapia (taxanos e antraciclinas). Os autores, usando experimentos in vitro, in vivo e in sílico, estabelecem uma rede de sinalização molecular ativada sequencialmente que impulsiona a tolerância cruzada à quimioterapia e que pode ser explorada no desenvolvimento de novas terapias contra o câncer.
A rede de sinalização estabelecida no artigo, inicia-se quando uma célula entra em contato com um quimioterápico, levando a liberação de citocinas e consequentemente a um aumento da expressão de uma proteína de superfície chamada CD44, com aproximadamente 4 horas de tratamento. O CD44 está envolvido em interações célula-célula, adesão e migração celular, funções importantes no desenvolvimento do câncer. O tratamento com quimioterápicos, em eventos mais tardios (12-24 h), também leva a um aumento da atividade mitocondrial e da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) devido ao estresse gerado pelo ambiente. As ROS levam a um aumento do fator responsivo à hipóxia HIF1α, aumentando a expressão de Glut1, que codifica um transportador de glicose. A expressão do receptor Glut1 também é afetada pela expressão de CD44 e pela via de sinalização Akt/ERM. Por último, a glicose captada através de Glut1 vai ser preferencialmente encaminhada para a via das pentoses fosfato, principalmente para geração de glutationa reduzida (GSH), um importante antioxidante, para controlar os níveis de ROS na célula.
Os autores propõem um modelo matemático que suporta um cronograma temporal de administração de quimioterápicos, sendo fundamental para superar a tolerância. Esse modelo determina qual o momento e sequência de administração de cada medicamento que irá interferir na dinâmica da rede de sinalização, levando à diminuição do desenvolvimento de tolerância à quimioterapia. Os autores também propõem uma terapia combinatória de sequência de quimioterápicos (taxano seguido de antraciclina) junto com um inibidor da enzima glicose-6-fostato desidrogenase (G6PD). A validação realizada pelo grupo para esta proposta baseada no modelo matemático melhorou respostas antitumorais e sobrevida in vivo usando um modelo murino e explantes de tumores humanos. No artigo, os autores demonstram que propostas de terapias combinatórias tendo como alvo proteínas envolvidas em transições metabólicas de células tumorais, como a enzima G6PD, junto com tratamento quimioterápico têm eficácia antitumoral aumentada.
Referências:
1. Weinberg, R. The biology of cancer. Garland science, 2013.
2. Goldman, Aaron, et al. "Temporally sequenced anticancer drugs overcome adaptive resistance by targeting a vulnerable chemotherapy-induced phenotypic transition." Nature communications 6.1 (2015): 1-13.
3. Iyer, Arun K., et al. "Role of integrated cancer nanomedicine in overcoming drug resistance." Advanced drug delivery reviews 65.13-14 (2013): 1784-1802.
4. Boareto, Marcelo, et al. "Notch-Jagged signalling can give rise to clusters of cells exhibiting a hybrid epithelial/mesenchymal phenotype." Journal of the Royal Society Interface 13.118 (2016): 20151106.
5. Goldman, Aaron, et al. "Targeting tumor phenotypic plasticity and metabolic remodeling in adaptive cross-drug tolerance." Science signaling 12.595 (2019): eaas8779.