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O surgimento de um estado de alta plasticidade celular é capaz de promover progressão tumoral



Os cânceres podem compreender subpopulações de células com alterações genômicas e estados de transcrição distintos, que podem abrigar diferentes comportamentos biológicos dentro do mesmo tumor. A heterogeneidade intratumoral é essencial durante a progressão do câncer, fornecendo um mecanismo chave para o escape do sistema imune e resistência às terapias (Dagogo-Jack e Shaw, 2018). Com o avanço das técnicas de sequenciamento nas últimas décadas, foi possível desvendar em detalhes eventos genéticos que ocorrem durante a tumorigênese de alguns cânceres. Tumores são influenciados por múltiplos fatores intrínsecos e extrínsecos, dando origem a uma grande diversidade de estados de transcrição celular (Lawson et al., 2018). Ainda hoje relacionar os eventos genéticos durante a tumorigênese com a progressão de estados das células cancerígenas nos níveis molecular e funcional é um grande desafio.

Nemanja Marjanovic e colaboradores exploraram a diversidade de transições de estados em diferentes pontos da tumorigênese e publicaram recentemente seus achados na revista Cancer Cell. Os autores procuraram entender em um contexto genético definido, como as células em diferentes estados transcricionais se relacionam dentro do mesmo tumor e qual o papel dos diferentes estados na condução da progressão tumoral ou na resposta às terapias. Para explorar isso mais a fundo, usaram a tecnologia do sequenciamento de RNA de célula única (scRNA-seq). O scRNA-seq é uma abordagem poderosa para estudar trajetórias de diferenciação celular a partir de informações de sequências de RNA de células individuais. Para superar as limitações de inferir mudanças temporais ao longo da progressão tumoral que levam anos em humanos, o grupo explora esse contexto em um modelo murino geneticamente modificado que desenvolve adenocarcinoma de pulmão. Esse modelo murino permite recapitular a complexidade da progressão tumoral humana no nível molecular, com mutação precoce no oncogene KRAS seguida da inativação da via do p53, e histopatológico, bem como a resposta à quimioterapia.

Nesse artigo, os autores demonstraram o perfil transcricional entre sete estágios da evolução do câncer de pulmão, desde hiperplasia pré-neoplásica até adenocarcinoma. Mesmo após a transformação maligna, o tumor permanece dinâmico com aumento da heterogeneidade transcricional durante sua progressão. Esse processo é reproduzível em tumores individuais e entre tumores de diferentes camundongos. Esse resultado sugere a existência de programas determinísticos que iniciam e mantem a heterogeneidade celular no interior do tumor. Cada etapa da evolução do tumor é consequência da aquisição de uma nova mutação driver, juntamente com a influência de outros fatores na progressão como alterações epigenéticas e no microambiente tumoral.

Os autores identificaram assinaturas de expressão divididas em 12 clusters que correspondiam a programas conhecidos de identidade de células de camundongos (Han et al., 2018). Foram explorados 11 programas de assinaturas de transcrição, 5 dos quais destacaram mudanças fenotípicas graduais durante a progressão do tumor. Dentre os 5 programas selecionados, 3 apresentaram células em estado de transição fenotípica: 1. Estado de transição entre um estado semelhante a assinaturas AT2 (células aveolares tipo 2) para um estado semelhante a assinaturas de fígado embrionário; 2. Transição de um estado semelhante à assinatura de fígado embrionário para um estado de assinatura altamente misto e 3. Um programa de assinatura altamente misto. Nesse último programa, é identificado um estado de célula de alta plasticidade (HPCS), em que as células tumorais podem adotar progressivamente fenótipos de linhagens alternativas.

As células que apresentam o estado HPCS exibem alta capacidade de proliferação, diferenciação e quimio-resistência em camundongos. Este estado celular foi associado à baixa sobrevida em pacientes. Considera-se que o estado HPCS possa ser um dos principais mecanismos que impulsionam a progressão e heterogeneidade tumoral. O estado HPCS também é visado ser um potencial alvo terapêutico e pode ser aplicado a outros tipos de tumores.

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2020