• Mariana Viegas

O impacto da quimioterapia sobre as respostas imunológicas

As quimioterapias comumente usadas no tratamento de câncer impactam no microambiente imunológico do tumor, induzindo mudanças dinâmicas. O sucesso do tratamento antitumoral com quimioterápicos depende dos efeitos citotóxicos intrínsecos celulares e da ativação de respostas imunes antitumorais (Opzoomer, James W., et al. 2019). Há a possibilidade de se aproveitar esses efeitos sinérgicos da quimioterapia e da ação do sistema imunológico no tratamento contra o câncer, combinando abordagens de terapia convencionais e inibidores do checkpoint imunológico (Yan, Yiyi., et al. 2018). Porém, é importante entendermos de maneira detalhada qual o impacto das quimioterapias na biologia intrínseca das células tumorais bem como no microambiente que as cerca (Opzoomer, James W., et al. 2019).

Yeon Hee Park e colaboradores exploraram o impacto da quimioterapia no microambiente de câncer de mama, retratando as alterações que ocorrem nos tecidos tumorais durante e após o tratamento. Os autores realizaram análises sistemáticas dos perfis de expressão gênica, fazendo associações entre características moleculares e desfecho clínico usando a tecnologia de sequenciamento de RNA para analisar a expressão diferencial. Para a realização do estudo, os autores recrutaram pacientes diagnosticadas com carcinoma ductal de mama invasivo nos estágios II e III. As amostras foram divididas em três momentos: T1 – antes do tratamento de quimioterapia; T2 – três semanas após o primeiro ciclo de quimioterapia; T3 – após o fim do tratamento, para pacientes que não atingiram a resposta patológica completa e ainda tinham tumor residual que pudesse ser analisado. As pacientes foram tratadas com quimioterapia neoadjuvante de doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidas de docetaxel com ou sem transtuzumab.

Os autores identificaram três grupos de genes consenso que compõe padrões de expressão diferencial ao longo dos tempos T1, T2 e T3. O grupo 3 está relacionado com genes do sistema imunológico, e apresentou alterações no perfil de regulação em tumores que não tiveram remissão completa em T3. Esse achado sugere que essa alteração está diretamente relacionada com o ganho de resistência contra a ação da quimioterapia e do sistema imunológico, apresentando uma diminuição da regulação dos genes do grupo 3. Para explorar mais o efeito induzido pela quimioterapia na imunidade associada ao tumor, os autores quantificaram a densidades dos linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), uma vez que esta população celular desempenha um papel na resposta de tratamentos antitumorais e imunomoduladores. A maioria dos tumores apresentaram níveis altos de TILs em T1, enquanto tumores no momento T3 apresentaram níveis abaixo do basal. Entretanto, os autores descobriram que a quimioterapia estaria induzindo aumento das assinaturas preditivas imuno-oncológicas com aumento do infiltrado de TILs durante o tratamento de tumores do subtipo triplo-negativo. Muitos pesquisadores se dedicam em busca de um tratamento mais específico para o subtipo triplo-negativo. Portando, é um grande passo esse estudo que aponta para uma abordagem promissora de combinar quimioterapias neoadjuvantes e inibidores de checkpoint para induzir as células imunes infiltrantes a retomarem suas funções citotóxicas.

Os autores identificaram três grupos de genes consenso que compõe padrões de expressão diferencial ao longo dos tempos T1, T2 e T3. O grupo 3 está relacionado com genes do sistema imunológico, e apresentou alterações no perfil de regulação em tumores que não tiveram remissão completa em T3. Esse achado sugere que essa alteração está diretamente relacionada com o ganho de resistência contra a ação da quimioterapia e do sistema imunológico, apresentando uma diminuição da regulação dos genes do grupo 3. Para explorar mais o efeito induzido pela quimioterapia na imunidade associada ao tumor, os autores quantificaram a densidades dos linfócitos infiltrantes de tumor (TILs), uma vez que esta população celular desempenha um papel na resposta de tratamentos antitumorais e imunomoduladores. A maioria dos tumores apresentaram níveis altos de TILs em T1, enquanto tumores no momento T3 apresentaram níveis abaixo do basal. Entretanto, os autores descobriram que a quimioterapia estaria induzindo aumento das assinaturas preditivas imuno-oncológicas com aumento do infiltrado de TILs durante o tratamento de tumores do subtipo triplo-negativo. Muitos pesquisadores se dedicam em busca de um tratamento mais específico para o subtipo triplo-negativo. Portando, é um grande passo esse estudo que aponta para uma abordagem promissora de combinar quimioterapias neoadjuvantes e inibidores de checkpoint para induzir as células imunes infiltrantes a retomarem suas funções citotóxicas.

Os autores estudaram também os papéis patogênicos desempenhados por várias células imunes no câncer de mama, estimando a abundância relativa de dez tipos de células imunes em cada tumor. Foram observados três agrupamentos imunes distintos de tumores, que foram divididos entre “cold”, “warm” e “hot”, variando entre um microambiente imunologicamente menos ativo para mais ativo respectivamente. Os pacientes com microambiente menos ativo, ou seja, o agrupamento “cold”, apresentaram um pior prognostico. Em contrapartida, pacientes com tumores “hot” apresentaram um melhor prognostico. Os estados imunológicos podem sofrer mudanças frequentes e estão associados ao subtipo de câncer de mama, tempos de tratamento e resposta ao tratamento. As diferentes populações de células imunes também podem predizer o resultado clínico. Pacientes com frações mais altas de tipos de células potencialmente imunossupressoras em tumores nos momentos T1 e T2, como mastócitos e macrófagos M2, eram mais propensos a terem doenças residuais. Por outro lado, os pacientes com frações mais elevadas de tipos de células associadas com respostas antitumorais nos momentos T1 e T2, como células T CD8+ e macrófagos M1, tinham maior probabilidade de atingir uma resposta patológica completa.

As características imunes moldadas pelo tumor antes do tratamento parecem influenciar o curso das respostas imunes ao longo da quimioterapia, demonstrando que a imunogenicidade do tumor é uma característica intrínseca. Mas o perfil imunológico do tumor em resposta ao tratamento é dinâmico ao longo do tempo de tratamento. A combinação de tratamentos antitumorais pode ser promissora, como a utilização de inibidores de checkpoint, retomando a ação citotóxica do sistema imune contra o tumor e permitindo uma previsão precoce da resposta à terapia.



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