Ao longo dos últimos anos as imunoterapias tem sido foco de diversos estudos e surgindo como método curativo para diversas doenças humanas. Acompanhando esse ritmo, as pesquisas sobre utilização dessas terapias para animais de companhia, como cães e gatos, também têm crescido e ganhando evidencia por vários motivos. Há uma estimativa de que existam aproximadamente 65 milhões de cães e 32 milhões de gatos nos Estados Unidos e calcula-se que a incidência de câncer nesses animais sejam de 6 milhões de novos diagnósticos em cães e um número semelhante para gatos a cada ano. Assim, dentro dessa grande população de animais de estimação com câncer, há a oportunidade de estudar cânceres espontâneos, que é o que ocorre semelhantemente em humanos [1].
O campo interdisciplinar da oncologia comparativa é de grande valor para a ciência, pois através dela é possível aprender mais sobre o risco de desenvolvimento do câncer, o que pode ser feito por meio de investigações genéticas e epidemiológicas. Utilizando o conhecimento gerado entre as espécies, os pesquisadores da medicina humana e veterinária podem traçar paralelos entre as descobertas científicas de cada área para entender mais rapidamente as origens do câncer e traduzir essas descobertas em novas terapias para beneficiar tanto humanos quanto animais. Os cânceres em caninos e felinos ocorrem espontaneamente e têm apresentação clínica e fisiopatologia semelhantes aos cânceres humanos equivalentes,incluindo fatores como a instabilidade genômica, heterogeneidade do tumor e longos períodos de latência. Um exemplo disso é a homologia entre o câncer de mama humano e canino, onde o câncer de mama canino possui amplificação e/ou superexpressão dos oncogenes BRAF e MYC e também possui mutações em genes como de BRCA1, MAP3K1 e RUNX [2].
Assim, por serem excelentes modelos de doenças humanas, os cães têm sido usados por muitos pesquisadores, um exemplo disso são os estudos para transplante de medula óssea, onde o conhecimento em cães sobre impacto das barreiras de histocompatibilidade, a doença do enxerto contra o hospedeiro, a cinética da reconstituição imunológica, a eficácia de vários regimes de condicionamento pré-transplante e protocolos de imunossupressão pós-transplante permitiu o avanço dessa prática clínica em humanos [3]. Já no contexto das imunoterapias contra o câncer, os cães de companhia com cânceres espontâneos estão sendo cada vez mais reconhecidos como um modelo pré-clínico promissor para testar a segurança e eficácia das terapias de células CAR-T. [4,5]
Os caninos possuem várias vantagens em relação aos murinos que atualmente são o principal modelo de animal de terapias baseadas em células T. Ao contrário da maioria dos modelos murinos, nos quais os tumores são transplantados, os tumores ocorrem espontaneamente em caninos, o que traz a vantagem de se ter um microambiente tumoral real, fundamental para as respostas às terapias. Outra vantagem é a diversidade genética e ambiental, pois a maioria dos estudos em murinos é conduzida em uma única linhagem de camundongos, enquanto os tumores caninos ocorrem em diferentes raças, permitindo a avaliação da função das células CAR-T em animais que não são geneticamente idênticos. Além disso, os murinos são criados em laboratórios estéreis, ao contrário dos cães que compartilham o mesmo habitat e são expostos aos mesmos carcinógenos ambientais que os humanos, como por exemplo a luz ultravioleta, poluição e contaminantes químicos e alimentares. A rápida progressão do câncer associada ao menor tempo de vida dos cães oferece uma oportunidade de estudar a eficácia e a segurança de candidatos a drogas terapêuticas em um período de tempo muito mais rápido do que os ensaios clínicos em pacientes humanos.
Entretanto, apesar de na medicina humana existirem uma variedade de imunoterapias com excelentes resultados, principalmente com a utilização de anticorpos monoclonais, na medicina veterinária ainda há poucos tratamentos disponíveis no mercado. Portanto, existe uma necessidade para o desenvolvimento desses biofármacos para aplicação veterinária, o que já pode ser visto através do investimento dos pesquisadores em terapias já disponíveis para humanos, como por exemplo um ensaio clínico piloto para utilização de anticorpo monoclonal para bloqueio de PD-L1 em cães com melanoma maligno oral ou sarcoma indiferenciado [6]. Outro campo em desenvolvimento é utilização de terapia com células CAR-T para animais de companhia, onde podemos destacar um ensaio clínico realizado por em 2017 que define um protocolo para viabilidade e segurança de geração células CAR-T anti-CD20 canino, que gerou resultados promissores em cães com linfoma espontâneo de células B [7]. Já para os felinos, o Oncept IL-2, que é uma vacina de vírus canarypox recombinante expressando interleucina-2 felina (IL-2), é utilizado no tratamento de gatos com fibrossarcoma e deve ser administrado em combinação com cirurgia e radioterapia para reduzir o risco de recidiva do tumor [8].
Assim, com a visão de que a biologia comparativa possui diversos benefícios, desde 2003 o Nacional Cancer Institute (NCI) lançou o Comparative Oncology Program (COP). Esse programa é uma rede multicêntrica de pesquisadores que tem como missão entender melhor a biologia do câncer e melhorar a avaliação de novos tratamentos para humanos tratando animais de estimação, principalmente cães e gatos com câncer, dando a esses animais o benefício de pesquisas e terapias avançadas. Assim, os animais de companhia podem ter a oportunidade de participar de ensaios clínicos para avaliar novas opções de tratamento para o câncer e os resultados desses estudos auxiliam no desenvolvimento de testes clínicos em humanos, o que beneficia ambos e garante que os animais que são nossos companheiros ao longo dos séculos tenham uma nova chance.
[1] https://ccr.cancer.gov/Comparative-Oncology-Program/pet-owners/what-is-comp-onc - Acesso 22/08/2021
[2] Liu D, Xiong H, Ellis AE, Northrup NC, Rodriguez CO Jr, O'Regan RM, Dalton S, Zhao S. Molecular homology and difference between spontaneous canine mammary cancer and human breast cancer. Cancer Res. 2014 Sep 15;74(18):5045-56
[3] Lupu M, Storb R. Five decades of progress in haematopoietic cell transplantation based on the preclinical canine model. Vet Comp Oncol. 2007;5:14–30.
[4] Panjwani MK, Atherton MJ, MaloneyHuss MA, Haran KP, Xiong A, Gupta M, Kulikovsaya I, Lacey SF, Mason NJ. Establishing a model system for evaluating CAR T cell therapy using dogs with spontaneous diffuse large B cell lymphoma. Oncoimmunology. 2019 Oct 23;9(1):1676615.
[5] Mata M, Gottschalk S. Man's Best Friend: Utilizing Naturally Occurring Tumors in Dogs to Improve Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy for Human Cancers. Mol Ther. 2016 Sep;24(9):1511-2.
[6] Maekawa, N., Konnai, S., Takagi, S. et al. A canine chimeric monoclonal antibody targeting PD-L1 and its clinical efficacy in canine oral malignant melanoma or undifferentiated sarcoma. Sci Rep 7, 8951 (2017).
[7] Sakai O, Igase M, Mizuno T. Optimization of canine CD20 chimeric antigen receptor T cell manufacturing and in vitro cytotoxic activity against B-cell lymphoma. Vet Comp Oncol. 2020 Dec;18(4):739-752.
[8] https://www.ema.europa.eu/en/medicines/veterinary/EPAR/oncept-il-2 - Acesso 23/08/2021