CAR-T na artrite reumatoide: melhora clínica, remissões sem medicamentos e novos alertas de segurança

Um estudo de fase 1 publicado na Nature Medicine apresentou resultados promissores do uso de células CAR-T anti-CD19 em seis pacientes com artrite reumatoide grave e refratária. Todos apresentaram redução da atividade da doença e três alcançaram remissão clínica e resposta ACR70 sem necessidade de medicamentos antirreumáticos durante o período avaliado. Os achados sugerem que uma depleção de células B pode produzir mudanças clínicas e imunológicas prolongadas durante o período observado, mas o pequeno número de participantes e o seguimento ainda curto exigem cautela.

O que foi o estudo COMPARE?

A tecnologia de receptores quiméricos de antígenos (CAR) consolidou-se na oncologia ao reprogramar geneticamente as células T do próprio paciente para atacar tumores hematológicos de forma altamente específica. O ensaio clínico COMPARE (Fase 1) adaptou essa lógica celular para combater a autoimunidade crônica. O produto avaliado foi o mivocabtagene autoleucel (miv-cel), um construto autólogo de células CAR-T humanas direcionado ao antígeno CD19, expresso na superfície dos linfócitos B.

Na fisiopatologia da artrite reumatoide, as células B apresentam antígenos, produzem citocinas e podem se diferenciar em plasmablastos e plasmócitos produtores de autoanticorpos, como os ACPAs e o fator reumatoide, que desencadeiam a inflamação sinovial persistente e a consequente destruição das articulações.

Embora o rituximabe promova depleção eficiente das células B circulantes, sua ação em compartimentos teciduais pode ser menos profunda e variável. As células CAR-T, por sua capacidade de expansão, persistência e migração, podem alcançar uma depleção mais ampla de células B CD19+, inclusive em alguns nichos teciduais.

O que aconteceu com os seis pacientes?

O ensaio clínico COMPARE acompanhou seis pacientes (três mulheres e três homens, com idade mediana de 51,5 anos, variando de 31 a 69 anos) acometidos por artrite reumatoide ativa, grave e soropositiva de longa data, com tempo de duração mediano da doença de 9,6 anos. Esses indivíduos apresentavam um quadro clínico de alta refratariedade: já haviam falhado a um número mediano de duas terapias convencionais sintéticas (como metotrexato e leflunomida) e 6,5 terapias biológicas ou sintéticas alvo-específicas (incluindo inibidores de TNF e de IL-6, com quatro pacientes tendo falhado previamente ao próprio rituximabe).

Após suspenderem completamente suas medicações antirreumáticas anteriores e passarem pelo regime quimioterápico padrão de linfodepleção (composto por ciclofosfamida e fludarabina), os participantes receberam uma única infusão intravenosa de 1 x 10⁸ células CAR-T miv-cel. Os resultados de eficácia obtidos durante o período de acompanhamento de 36 a 52 semanas foram promissores:

• Remissão mantida até o último acompanhamento: A atividade global da doença (DAS28-CRP) diminuiu acentuadamente em todos os seis participantes, com uma redução mediana de 49% na vigência da semana 24 e 34% no último acompanhamento. Três dos seis pacientes alcançaram remissão pelo DAS28-CRP e resposta ACR70, permanecendo sem medicamentos antirreumáticos ou corticoides até o último acompanhamento.

• Declínio dos Autoanticorpos Patogênicos: Houve uma queda nos títulos de autoanticorpos específicos. Os níveis de ACPAs contra vimentina citrulinada mutada caíram de forma contínua, com uma redução mediana de 94% e seroconversão completa (negativação) em quatro dos seis pacientes. Similarmente, os títulos de IgM do fator reumatoide (RF) apresentaram redução mediana de 89%, com seroconversão em cinco dos seis pacientes.

• Alterações no microambiente sinovial: A análise de exames de imagem por ultrassonografia com power Doppler revelou a resolução quase total da hipervascularização sinovial, com redução mediana de 100% no score Doppler nos locais afetados. As biópsias sinoviais mostraram alterações compatíveis com reorganização da barreira sinovial e redução de populações celulares associadas à inflamação.

O tratamento foi seguro?

O tratamento com miv-cel apresentou perfil de segurança aceitável no período inicial de acompanhamento. Todos os seis participantes desenvolveram síndrome de liberação de citocinas: quatro casos de grau 1 e dois de grau 2. Os episódios começaram em mediana 5,5 dias após a infusão e tiveram duração mediana de quatro dias. Embora tenham sido leves ou moderados, a ocorrência em todos os participantes reforça a necessidade de acompanhamento em centros especializados.

Adicionalmente, não houve nenhum caso de neurotoxicidade associada (ICANS) ou de síndromes de toxicidade local (LICATS), e complicações infecciosas graves ou oportunistas não foram registradas. Um único evento de toxicidade limitante de dose (DLT) consistiu em uma elevação transitória de transaminases hepáticas de grau 3 em um paciente, que se resolveu completamente e sem sequelas clínicas.

Outro aspecto de segurança imunológica de extrema relevância foi a seletividade da terapia. Enquanto a população de células B CD19+ e plasmablastos CD19+ foi profundamente depletada nos tecidos, os títulos de anticorpos de proteção vacinal contra patógenos (como tétano e varicela-zóster) mantiveram-se estáveis ao longo de todo o estudo. A preservação dos títulos vacinais é compatível com a manutenção de parte das células plasmáticas de longa duração, muitas das quais não expressam CD19 e, portanto, não são diretamente atingidas pelo CAR-T anti-CD19.

O que as recentes pausas em outros ensaios nos ensinam?

Embora o miv-cel tenha demonstrado perfil de segurança aceitável no curto período avaliado no COMPARE, o cenário global das terapias CAR-T para autoimunidade sofreu um importante choque recentemente. No final de agosto de 2026, a Novartis anunciou a suspensão temporária de seus ensaios clínicos de Fase 1 e 2 com o candidato rapcabtagene autoleucel (rap-cel; YTB323) em diversas frentes imunológicas (incluindo lúpus eritematoso sistêmico, esclerose sistêmica, miopatias inflamatórias, vasculites ANCA associadas, esclerose múltipla e artrite reumatoide). A decisão foi tomada após o registro de três óbitos causados por complicações de IEC-HS (Síndrome de Linfo-histiocitose Hemofagocítica associada a células imunes efetoras), uma resposta inflamatória sistêmica grave e potencialmente fatal que pode estar associada à ativação e expansão intensa das células imunes efetoras após a infusão.

Quase simultaneamente, a Bristol Myers Squibb (BMS) optou por uma pausa voluntária no recrutamento de seus ensaios de Fase 1/2 com o zolacabtagene autoleucel (zola-cel; BMS-986353) para revisar os dados clínicos de segurança, após detectar eventos inflamatórios transitórios e reversíveis. De acordo com porta-vozes da empresa, a pausa foi implementada por extrema cautela e vigilância rotineira de segurança, muito embora a literatura já relate um caso anterior de IEC-HS em estudos iniciais do zola-cel.

Esses episódios acendem um debate liderado por analistas da consultoria William Blair sobre as plataformas de engenharia celular. Ambos os ativos suspensos utilizam tecnologias de manufatura rápida de última geração (T-Charge da Novartis e NEXT T da BMS), que visam acelerar a produção extracorpórea, gerando células T mais uniformes, potentes e com menor nível de exaustão. Uma das hipóteses levantadas por analistas é que produtos fabricados por processos mais rápidos, capazes de preservar células T menos diferenciadas e potencialmente mais expansivas, possam apresentar cinéticas distintas após a infusão. Entretanto, não há até o momento demonstração de que as plataformas de manufatura tenham causado os eventos observados. As empresas, comitês independentes e autoridades regulatórias continuam investigando os casos.

As pausas envolvem produtos e protocolos específicos e não significam que todos os CAR-T anti-CD19 apresentem o mesmo perfil de risco. Ao mesmo tempo, os eventos mostram que resultados obtidos com um produto não podem ser automaticamente extrapolados para outros construtos, processos de manufatura, doses ou populações clínicas.

E o desenvolvimento dessa estratégia no Brasil?

No SUS, o tratamento da artrite reumatoide inclui medicamentos sintéticos convencionais, terapias biológicas e medicamentos sintéticos alvo-específicos, selecionados de acordo com a atividade da doença e a resposta individual. Muitos pacientes necessitam de tratamento prolongado, com custos cumulativos e necessidade de acompanhamento contínuo.

Caso eficácia duradoura e segurança sejam confirmadas em estudos maiores, uma intervenção única poderá reduzir a necessidade de tratamentos contínuos em pacientes selecionados. Entretanto, essa possibilidade deverá ser confrontada com os custos de fabricação, internação, linfodepleção, monitoramento e manejo de toxicidades.

Em junho de 2026, o Instituto Butantan, a Universidade de São Paulo (USP), o Hemocentro de Ribeirão Preto e a FAPESP assinaram um acordo de cooperação para expandir o desenvolvimento nacional de plataformas de terapia celular CAR-T para o tratamento de doenças autoimunes graves (focando inicialmente em lúpus eritematoso sistêmico e miastenia gravis). Essa iniciativa busca consolidar a soberania biotecnológica do país.

A utilização de infraestrutura pública e o desenvolvimento de tecnologia nacional podem, no futuro, contribuir para reduzir dependências externas e criar modelos de produção mais adequados à realidade do SUS. Entretanto, redução de custos, escalabilidade e ampliação efetiva do acesso ainda precisarão ser demonstradas.

Promissor, mas ainda experimental

Os resultados do COMPARE representam uma importante prova de conceito: em pacientes com artrite reumatoide grave e refratária, a depleção profunda de células B por CAR-T foi associada à melhora clínica em todos os participantes e à remissão sem medicamentos em três dos seis pacientes durante o período avaliado.

Ainda assim, trata-se de um estudo de fase 1, não randomizado, com apenas seis participantes e seguimento inferior a um ano. As recentes pausas em outros programas de CAR-T para doenças autoimunes reforçam que eficácia e segurança dependem de características específicas do produto, da manufatura, da dose e da população tratada.

O caminho é promissor, mas permanece experimental. Estudos maiores, comparativos e com acompanhamento prolongado serão essenciais para determinar quais pacientes podem realmente se beneficiar, e com que nível de risco.

Referências Bibliográficas

1. ALBACH, F. N. et al. CD19 CAR T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a phase 1 trial. Nature Medicine, v. 32, p. e41591, 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04603-3.

2. BRASIL. Ministério da Saúde. Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (Conitec). Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas da Artrite Reumatoide. Brasília: Ministério da Saúde, 2026.

3. SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA. Terapia com células CAR-T abre nova fronteira para o tratamento de doenças reumáticas autoimunes. Assessoria de Comunicação, São Paulo, 2026.

4. HEMOCENTRO DE RIBEIRÃO PRETO (USP). Estudo de células CAR-T será ampliado para tratamento de lúpus e miastenia gravis. Assessoria de Imprensa, Ribeirão Preto, 2026.

5. FIERCE BIOTECH. Novartis halts autoimmune CAR-T trials after 3 deaths, as BMS also pauses studies. August 31, 2026. Disponível em: https://www.fiercebiotech.com/biotech/novartis-bristol-myers-squibb-halt-car-t-cell-trials-due-immune-events

6. BIOPHARMA DIVE. Novartis, Bristol Myers pause autoimmune CAR-T trials due to safety concerns. August 31, 2026. Disponível em: https://www.biopharmadive.com/news/novartis-bristol-myers-autoimmune-cell-therapy-trial-halt/829218/