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CAR-T anti-BCMA aprovado para tratamento do Mieloma Múltiplo

Nova imunoterapia aprovada para uso clínico traz muitas questões relacionadas a eficácia, segurança e custo-efetividade.



No dia 26/03/21 foi anunciada a aprovação pelo FDA do Abcema (idecabtagene-vicleucel ou ide-cel) para o tratamento do mieloma múltiplo recaído ou refratário após 4 ou mais linhas de tratamento. Trata-se da primeira imunoterapia com linfócitos CAR-T anti-BCMA (Antígeno de Maturação de Células B) aprovada para uso clínico.


O mieloma múltiplo é uma neoplasia caracterizada pela proliferação anômala de plasmócitos monoclonais, que além dos efeitos diretos sobre os tecidos, também produzem uma imunoglobulina clonal ou componente M, associada às lesões de órgãos alvo da doença. O mieloma múltiplo é clinicamente definido pela presença de um ou mais dos seguintes eventos: hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões líticas ósseas. Corresponde a 10% das neoplasias e hematológicas e cerca de 1% dos cânceres em geral.


Dentre as neoplasias hematológicas, o mieloma múltiplo certamente é aquela que mais se beneficiou do surgimento e aprovação de novas drogas na última década. Além do corticoide e do melfalano, o arsenal terapêutico hoje é composto por três principais grupos de drogas: inibidores de proteassoma, imunomoduladores e anticorpos anti-CD38, que são utilizados em combinações diversas. Ainda assim, o mieloma múltiplo é uma doença incurável, caracterizada por períodos de remissão seguidos por recaídas a intervalos cada vez mais curtos após cada esquema terapêutico (ou linha de tratamento). Não somente as remissões tendem a ser cada vez mais curtas, mas as sequelas da doença óssea e renal, em especial, afetam sobremaneira a qualidade de vida, por gerar dores crônicas e necessidade de terapia dialítica, respectivamente.


O Abcema é um CAR-T de segunda geração, com a fração extracelular scFv específica anti-BCMA; uma região transmembrana; e uma região intracelular com o domínio de ativação CD3-zeta e o domínio coestimulatório 4-1BB. O BCMA é uma proteína transmembrana da família do receptor de TNF (fator de necrose tumoral). Tem papel importante na diferenciação das células B em plasmócitos e também para sua sobrevivência a longo prazo. É encontrado apenas nas células B de memória tardias e plasmócitos, além da sua expressão ser mais elevada nas células neoplásicas do que nas células normais. Por esses motivos, tornou-se um alvo promissor para imunoterapia celular em mieloma.





O estudo pivotal fase II que levou à provação do ide-cel, chamado KarMMa, recrutou 127 pacientes com mieloma múltiplo recaído ou refratário que já haviam recebido pelo menos 4 linhas de tratamento, incluindo um agente imunomodulador, um inibidor de proteassoma e um anticorpo anti-CD38. Dos pacientes recrutados, 100 receberam a infusão do CAR-T, em doses de 300 a 460 x 10e6 células. Entre pacientes que receberam as células, a taxa de resposta global foi de 72%, com 28% de resposta completa estrita (sCR), ou seja, ausência de infiltração medular clonal e de componente M no sangue (conceito de sCR não inclui pesquisa de doença residual mínima por imunofenotipagem ou NGS, consideradas mais sensíveis). A mediana de tempo para atingir resposta foi de 30 dias. A mediana de sobrevida foi 11 meses (IC 95% 10.3 a 11.4) para todos os respondedores e 19 meses para os pacientes com sCR.


No entanto, a toxicidade do tratamento foi importante. Dentre os pacientes tratados, 85% apresentaram síndrome de liberação de citocinas (CRS, do inglês Cytokine Release Syndrome), uma complicação comum dessa terapia. A CRS é caracterizada por uma hiperativação do sistema imunológico relacionada à ativação e proliferação das células CAR-T, resultando na liberação de citocinas pró-inflamatórias e ativação macrofágica. Clinicamente manifesta-se em um espectro, de graus leves semelhantes a um quadro gripal até quadros graves com síndrome de disfunção multiorgânica e risco iminente de vida. O tratamento é feito com corticoide e tocilizumabe, um anticorpo anti receptor da IL6. Segundo os autores, os quadros graves corresponderam a 9% nesse estudo, com um óbito. Além disso, foi descrita síndrome de ativação macrofágica secundária à hiperativação imune como causa do óbito de um paciente, e fator contribuinte para outro óbito, por aspergilose broncopulmonar.


Uma segunda complicação da terapia CAR-T é a neurotoxicidade, caracterizada também por sintomas variados. Podem ocorrer casos leves, com tremores, cefaleia e irritabilidade; até casos mais graves com convulsões, edema cerebral, confusão mental, coma e óbito. 28% dos pacientes apresentaram quadro neurológicos, sendo 4% deles graves. Finalmente, as citopenias, caracterizadas pelas baixas contagens de hemácias, plaquetas e leucócitos no sangue periférico, são bem descritas como complicação da terapia CAR-T. Nesse estudo, 41% e 49% dos pacientes apresentaram neutropenia e trombocitopenia grave e prolongada, respectivamente. Três pacientes foram submetidos a transplantes de medula para reconstituição hematológica e dois deles morreram após o procedimento. No total, a taxa de eventos adversos fatais foi de 6%.


A aprovação do ide-cel vem acompanhada de questões importantes a serem respondidas, e algumas delas já estão em estudos clínicos. Por exemplo, qual seria o melhor momento para indicação da terapia, e se o uso mais precoce poderia aumentar a sobrevida e reduzir a toxicidade. A descrição de biomarcadores que auxiliam na predição de resposta ao tratamento também é fundamental. Construções de CAR-T com função otimizada ou alvos biespecíficos, e terapias de modulação do microambiente associadas à terapia CAR-T visam aumentar a eficiência na eliminação tumoral, assim como inibidores de protease que impedem a clivagem do BCMA da membrana celular. A evolução das técnicas de construção dos linfócitos CAR-T e a possibilidade de produção de produtos off-the-shelf devem ajudar a reduzir os custos e aumentar a acessibilidade, mas o sucesso dessa terapia depende fundamentalmente da sua capacidade de compor uma estratégia curativa para o mieloma múltiplo.


Embora a aprovação do Abcema seja mais um marco na mudança de paradigma ocorrida nos últimos anos no tratamento das neoplasias hematológicas, a análise dos resultados demanda cautela. Em primeiro lugar, trata-se de taxas de resposta e sobrevida aceitáveis diante da população de prognóstico reservado do estudo, porém ainda distantes de um potencial curativo. A toxicidade é alta e também somente justificável em pacientes com expectativa de vida curta – como comparação, o transplante autólogo para mieloma múltiplo tem mortalidade inferior a 1%. Com análise desses fatores, o custo-efetividade do ide-cel é colocado em xeque, uma vez que, por analogia às terapias CAR-T previamente aprovadas, espera-se um custo bastante elevado. Dentro de uma perspectiva de tratamento paliativo, onde metade dos pacientes tratados não atinge 1 ano de sobrevida livre de progressão, há que se considerar o fator econômico como determinante de acesso bastante restrito a essa terapia, com intensificação dos contrastes na desigualdade de assistência à saúde.




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