Segurança das Terapias com células CAR-T: Avaliação de Riscos e as Implicações da Modificação Gênica

Com o acelerado avanço das tecnologias baseadas em terapia celular e gênica, emerge a necessidade de avaliar os riscos associados ao uso de técnicas de modificação gênica, aumentando os desafios regulatórios para tornar essa abordagem segura. O recente sucesso da imunoterapia com células CAR-T tem evidenciado essa urgência, e diversos estudos têm avaliado o perfil de segurança dessa terapia, o que só foi possível após um tempo mínimo de acompanhamento dos pacientes que obtiveram resposta completa ou parcial em médio prazo.

A terapia baseada em células CAR-T destaca-se como uma das abordagens mais promissoras para o tratamento de neoplasias hematológicas, demonstrando resultados excepcionais em pacientes refratários a tratamentos convencionais. Os produtos disponíveis comercialmente e a maioria dos estudos clínicos, seja em malignidades hematológicas quanto para tumores sólidos, têm empregado como ferramenta de modificação gênica o uso de vetores virais, como lentivírus ou gammaretrovírus, que integram o transgene do receptor de antígeno quimérico (CAR) permanentemente no genoma dos linfócitos T. No entanto, o padrão de integração desses vetores em regiões de transcrição ativa levanta preocupações sobre uma possível perturbação a genes próximos, com riscos como oncogênese insercional, introdução acidental de vírus replicantes ou complicações imunológicas.(1–3)

Estudos prospectivos têm sido conduzidos para avaliar os riscos reais da integração de genes mediada por vetores virais, incluindo o desenvolvimento de malignidades secundárias. Nesse sentido, tem sido avaliada uma possível associação de cinco dos seis produtos comerciais de CAR-T a casos raros de neoplasias secundárias, levantando questões sobre a possível contribuição da mutagênese insercional. Por exemplo, um estudo recente reportou um único caso de linfoma de células T diagnosticado três meses após a terapia com CAR-T para linfoma não-Hodgkin de células B, contudo sem evidências de mutagênese insercional (4). Em contraste, um estudo clínico de fase 1 australiano, utilizando o sistema de transposon piggyBac para geração de células CAR-T, observou que dois de dez pacientes desenvolveram linfoma com células T malignas contendo DNA do transposon. Esses casos destacam a necessidade de uma compreensão mais sistemática dos riscos de malignidades secundárias associadas a terapias com células T geneticamente modificadas.

Com o objetivo de contribuir para uma melhor compreensão da real associação dessas malignidades às terapias gênicas disponíveis, Julie K. Jadlowsky e colegas forneceram dados relevantes sobre o perfil de segurança genômica das terapias com células CAR-T por meio de uma análise abrangente dos sítios de integração de vetores em 176 pacientes. Ao avaliar os perfis de integração de vetores, o estudo não revelou inserções patológicas diretamente associadas ao desenvolvimento de neoplasias secundárias. No entanto, o estudo identificou casos de integração de vetores próximos a loci genômicos específicos, incluindo genes supressores de tumores, que se correlacionaram com expansão clonal moderada e persistência prolongada das populações de células T modificadas. Essas observações sugerem que, embora o risco de mutagênese insercional que leva à transformação oncogênica permaneça baixo, a distribuição espacial dos eventos de integração próximos a regiões regulatórias críticas poderia ainda influenciar a dinâmica clonal e a longevidade das células T. Esses achados destacam a necessidade de vigilância genômica contínua e estudos de acompanhamento prolongado para elucidar melhor as implicações de longo prazo dos padrões de integração de vetores e para refinar os parâmetros de segurança das imunoterapias baseadas em células CAR-T.(5)

Resumo dos pacientes do estudo. a, Coorte de pacientes com HIV-1 e câncer avançado (n = 783) avaliados quanto aos resultados de segurança.

Apesar das limitações, como a heterogeneidade dos processos de fabricação dos produtos e a predominância de pacientes com diferentes estágios de câncer avançado, os resultados indicam uma baixa incidência de neoplasias secundárias. A análise dos sítios de integração revelou que expansões clonais significativas foram raras, com tendência a desvios clonais modestos, que podem ser úteis para identificar genes e vias que influenciam a persistência das células T modificadas. Por fim, os autores concluem que esses dados demonstram um razoável nível de segurança das terapias com CAR-T, embora estudos adicionais sejam necessários para avaliar a aplicabilidade dessas terapias em estágios iniciais da doença ou em contextos de terapias não malignas, como no tratamento de doenças autoimunes.

Bibliografia

1.         Herndier BG, Shiramizu BT, Jewett NE, Aldape KD, Reyes GR, McGrath MS. Acquired immunodeficiency syndrome-associated T-cell lymphoma: evidence for human immunodeficiency virus type 1-associated T-cell transformation. Blood. 1992;79(7):1768–74.

2.         Mellors JW, Guo S, Naqvi A, Brandt LD, Su L, Sun Z, et al. Insertional activation of STAT3 and LCK by HIV-1 proviruses in T cell lymphomas. Sci Adv. 2021;7(42):eabi8795.

3.         Shiramizu B, Herndier BG, McGrath MS. Identification of a common clonal human immunodeficiency virus integration site in human immunodeficiency virus-associated lymphomas. Cancer Res. 1994;54(8):2069–72.

4.         Verdun N, Marks P. Secondary Cancers after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med. 2024;390(7):584–6.

5.         Jadlowsky JK, Hexner EO, Marshall A, Grupp SA, Frey NV, Riley JL, et al. Long-term safety of lentiviral or gammaretroviral gene-modified T cell therapies. Nature Medicine. 2025;31(4):1134–44.