- Por Martín Bonamino -
Nos anos recentes muito se estudou sobre os aspectos imunológicos dos tumores. O consenso hoje em dia é que há tumores que possuem grande presença de componentes imunológicos nos seus microambientes (os chamados tumores imunologicamente “quentes”) e tumores que apresentam pouca presença de células imunológicas (os tumores “frios”).
Outra grande descoberta das últimas décadas consistiu no desenvolvimento dos chamados bloqueadores de checkpoint imunológico, dentre os quais moléculas que bloqueiam a interação de CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 com seus ligantes. Estas descobertas resultaram na outorga do prêmio Nobel de medicina de 2018 a dois pesquisadores (Allison e Honjo) que desvendaram estes mecanismos e apontaram para o desenvolvimento de terapias tendo estas moléculas como alvo.
Um dos segredos para que estas terapias funcionem é que o tumor tem que ser imunologicamente “quente”. Transformar tumores “’frios” em tumores “quentes” é, portanto, uma forma de potencializar estas imunoterapias. O trabalho publicado por Newman e colaboradores emprega uma estratégia baseada na utilização da vacina sazonal da gripe para transformar tumores frios em tumores quentes.
O racional vem de dados que indicam que pacientes que sofreram infecção pelo influenza durante o tratamento de câncer de pulmão têm menor mortalidade relacionada ao tumor. Em um modelo de camundongo C57BL/6J inoculados com o tumor isogênico de melanoma B16-10 e avaliados para metástase pulmonar, a infecção pulmonar pelo vírus influenza levou a uma redução do crescimento dos tumores, indicando um potencial benefício da co-existência da infecção pelo vírus influenza e os tumores pulmonares.
Já quando o mesmo modelo tumoral foi implantado no subcutâneo do animal, a injeção intratumoral do vírus da influenza inativado por calor levou a uma redução do crescimento do tumor. O mesmo efeito não ocorreu se a infecção pelo vírus ativo ocorria no pulmão, indicando que a presença do vírus, mesmo que inativado, no tecido tumoral era fundamental para o efeito antitumoral. Os autores demonstraram ainda que a “vacinação” no tumor leva os tumores frios a se tornarem “quentes” do ponto de vista imunológico e que este fenômeno os torna responsivos a estratégias de imunoterapias baseadas no bloqueio de PD-1 com anticorpos monoclonais.
Em uma série de ensaios com xeno-enxertos de tumores de humanos em camundongos imunodeficientes os autores demonstraram que este fenômeno de conversão de tumores frios em quentes também se aplica a este contexto, melhorando as respostas imunes antitumorais com a vacinação do vírus inativado da influenza e que este efeito também pode ser potenciado pelo bloqueio de PD-1, reforçando a ideia de sinergia entre os dois tratamentos.
O trabalho demonstra que vacinas comerciais sazonais para gripe tem um efeito semelhante no modelo animal aos resultados obtidos com o vírus inativado com calor descritos nos primeiros ensaios do estudo. Este aspecto é relevante pois permitiria propor a vacinação intratumoral com as vacinas comerciais contra influenza para tratamento dos pacientes com tumores.
Um dado surpreendente do trabalho, no entanto, mostra que, enquanto as vacinas com vírus inativados tem efeito antitumoral, vacinas para o influenza contendo um adjuvante baseado em esqualeno continuam protegendo contra a infecção viral pulmonar (mesmo quando administradas de forma intratumoral) mas não possuem efeito antitumoral. Os autores mostram que esta falta de efeito se deve à manutenção de células B reguladoras no tumor na presença do adjuvante e que a retirada do adjuvante da formulação restaura o efeito antitumoral da vacina quando aplicada no tumor.
O trabalho é provocativo sob vários aspectos ao demonstrar que uma vacina amplamente utilizada de forma repetida na população em geral poderia ser adaptada como terapia antitumoral se inoculada no tumor. A vacina poderia ser utilizada em doses repetidas para aumentar sua potência, conforme mostrado no estudo, com o benefício adicional de proteção contra a infecção pelo vírus influenza. A formulação da vacina, no entanto, tem papel crítico, como demonstrado no trabalho com relação ao papel do adjuvante baseado em esqualeno. Por último, há a possibilidade de que não só a presença do vírus seja capaz de ativar sensores da imunidade inata para remodelar o microambiente tumoral, como também que o reconhecimento de antígenos do influenza leve a respostas cruzadas contra antígenos tumorais, embora o trabalho não tenha abordado esta possibilidade.