- Por Karina Hajdu -
No curso da resposta imune, linfócitos T naive irão se diferenciar em células efetoras de vida curta e em células de memória de vida longa, e a formação de ambas as populações é essencial para uma resposta eficaz. Com o sucesso recente de imunoterapias baseadas na transferência celular adotiva de linfócitos, tornou-se ainda mais importante encontrar formas de garantir sua persistência a longo-prazo in vivo. Atualmente, há um crescente interesse em manipular o fenótipo destas células com o objetivo de obter maior porcentagem de células de memória e evitar a diferenciação terminal de células efetoras.
Em um de nossos seminários recentes, discutimos dois artigos sobre o papel da metiltransferase Ezh2 na diferenciação de linfócitos T. A regulação epigenética é aceita atualmente como um dos processos moduladores da diferenciação de células T efetoras e de memória. Ezh2 é a metiltransferase do complexo PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2), o qual atua na repressão epigenética da cromatina através da metilação da histona H3 (Figura 1). Este complexo está envolvido em vários processos biológicos, como na plasticidade de células-tronco e diferenciação celular. Nos trabalhos discutidos, os autores buscaram esclarecer o papel do complexo PRC2 na diferenciação de linfócitos T durante a resposta imune. Ambos foram publicados em 2017 em duas revistas de alto impacto, Nature Communications e Immunity.
He et al usam um modelo in vivo com camundongos Pmel-1, que possuem células CD8 com TCR especÃfico para o antÃgeno gp100 de melanoma com knock-out (ko) condicional de Ezh2 através de um sistema CD4-Cre, no qual apenas linfócitos T perdem o gene. O trabalho mostra que linfócitos Ezh2-ko têm menor formação de células precursoras de memória e maior tendencia à diferenciação terminal, caracterizada por alta expressão da molécula KLRG1. Além disso, o trabalho mostra que a fosforilação de Ezh2 por Akt em camundongos wild-type impede o papel de Ezh2 na repressão de genes relacionados à diferenciação terminal, como Id2, Prdm1 e Eomes e que a inibição desta fosforilação mediada por Akt aumenta o potencial de memória e ação anti-tumoral.
De forma contrastante, Gray et al mostraram que o knock-out condicional de Ezh2 (neste caso é usado um sistema Granzima-B-Cre, no qual Ezh2 é perdido nas células onde houve a ativação do gene GZMB) em um modelo de infecção por LCMV leva à maior formação de células CD8 de memória e menor formação de células efetoras terminais. Em relação aos mecanismos moleculares, isso se daria pela repressão de genes importantes para a formação de memória como Tcf7 , Bach2 e Id3 através da diminuição da expressão do fator de transcrição FOXO1.
Os dois artigos são construÃdos de forma bem diferente e usam modelos animais distintos. Assim, não é possÃvel definir de forma definitiva o papel de Ezh2 na diferenciação de linfócitos T CD8 efetores e de memória, mas está claro que o complexo PRC2 é um dos agentes neste processo. Mais estudos são necessários para revelar os mecanismos por trás destes efeitos, com potenciais aplicações na implementação de imunoterapias mais eficazes.
Referências:
He, S., Liu, Y., Meng, L. et al. Ezh2 phosphorylation state determines its capacity to maintain CD8+ T memory precursors for antitumor immunity. Nat Commun 8, 2125. 2017
Gray SM, Amezquita RA, Guan T, Kleinstein SH, Kaech SM. Polycomb Repressive Complex 2-Mediated Chromatin Repression Guides Effector CD8+ T Cell Terminal Differentiation and Loss of Multipotency. Immunity. 2017
Margueron, R., Reinberg, D. The Polycomb complex PRC2 and its mark in life. Nature 469, 343–349. 2011