- Por Priscila Rafaela Ribeiro -
Para que as células T do sistema imune sejam ativadas, alguns sinais são necessários, como o reconhecimento do antígeno apresentado pelos complexos MHC I ou II, presentes tanto nas células apresentadoras de antígenos (APCs) quanto pela células tumorais. Além deste sinal, a expressão de moléculas co- estimulatórias, como CD4 ou CD8 pelos linfócitos T, e a ligação destas com seus respectivos ligantes presentes nas células alvo, constituem o segundo sinal em prol da ativação destas células. Por fim, a produção das chamadas citocinas pró- inflamatórias contribuem para que o sistema esteja apto à ativação das células T e estas exerçam sua função efetora. Contudo, outras substâncias, proteínas e mecanismos podem impedir ou regular negativamente a ação destas células, como por exemplo, os receptores inibitórios. Dentre os mais conhecidos, pode- se citar PD-1 e CTLA-4. Neste artigo discutido em um dos nossos seminários, os autores pretendem entender qual parte da porção intracelular de um outro receptor inibitório, denominado LAG-3, é essencial para que LAG-3 exerça sua função inibitória.
LAG-3 possui 3 diferentes motivos intracelulares: um que contém sítios de fosforilação de serina, outro denominado KIELLE (mais conservado) e o último, denominado EP ou ER, que contém repetições de ácido glutâmico e prolina. Para responder à questão relativa a qual destes motivos é de fato relevante para a ação inibitória de LAG-3, após a construção de mutantes baseados nos 3 diferentes motivos intracelulares deste receptor, os autores avaliaram a produção de uma citocina chamada interleucina-2 (IL-2)- que tem produção aumentada quando as células T estão ativadas-, e se esta produção diminui quando a célula T tem maior produção de IL-2. Além disso, também avaliaram o que ocorre quando se bloqueia LAG-3, ou seja, se a produção de IL-2 diminuída por uma alta expressão de LAG-3 pode aumentar novamente quando LAG-3 é bloqueado com um anticorpo anti-LAG3. Primeiramente os autores identificaram um anticorpo com alta afinidade pela molécula de LAG-3, sendo então possível observar que quando LAG-3 é bloqueado por este anticorpo as células T passam a produzir IL-2 novamente, indicando ação efetora destas células e que, de fato, quanto maior a expressão de LAG3, menor é a capacidade de produção desta citocina pelas células T. Além disso, a técnica alanine scanning foi empregada para avaliar o que ocorre quando cada um dos diferentes motivos intracitoplasmáticos de LAG-3 tem alguns de seus aminoácidos trocados. Os autores observaram que o motivo de fosforilação de serina provavelmente é essencial para a ação inibitória de LAG-3.