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Novos CARs baseados em CD3: Melhorias em sobrevivência e proliferação

Atualizado: Out 2

- Por Brenno Carvalho Sessa -


Um dos domínios comumente utilizados em CARs (Chimeric antigen Receptor) é a cauda citoplasmática da cadeia zeta do complexo CD3. O uso dessa sequência em receptores quiméricos tem como objetivo fazer com que o reconhecimento de antígeno pelo CAR seja capaz de mimetizar o primeiro sinal de ativação em linfócitos T, levando à proliferação, diferenciação e citotoxicidade. A tendência de usar a cadeia zeta se manteve devido o sucesso de seus receptores, e foi fortalecida pela presença de três ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) em sua cauda, que melhor fariam a transdução de sinal.


A melhor compreensão do funcionamento da via do TCR pode auxiliar o desenvolvimento das terapias baseadas em CARs. A ideia de que cada uma das cadeias que compõem o CD3 possui uma função própria não é algo novo, vista a diferença nos seus números de cópias no complexo, número de ITAMs e na própria sequência peptídica, como ilustrado na figura 1. O grupo de pesquisadores liderado por Chenqi Xu avaliou em um estudo recente o perfil de fosforilação de cada um dos ITAMs em CD3 como tentativa de melhor esclarecer as diferenças entre estes resíduos quanto à fosforilação e a dinâmica como ela ocorre para os membros do CD3.


Figura 1: Estrutura do complexo TCR:CD3. O complexo CD3 é composto por duas cadeias zeta, duas cadeias epsilon, uma cadeia delta e uma cadeia gama. Na ausência de reconhecimento de sinal, as cadeias zeta e epsilon do CD3 são encontradas associadas à membrana devido à sua carga positiva. Essa retenção funciona evitando a fosforilação indevida dos ITAMs nessas cadeias na ausência do par MHC:peptídeo.


Dentre os achados do grupo, destaca-se a interação entre o ITAM de CD3 epsilon com Csk, uma fosfatase com função inibitória na via do TCR. Essa informação é valiosa para terapias utilizando receptores quiméricos, pois estudos sobre CARs têm demonstrado que além de diferentes coestímulos, uma ativação menos tônica pelo CARs pode trazer benefícios para a terapia. A atenuação da ativação por CARs tem tido cada vez mais relevância por permitir desviar o perfil populacional desses linfócitos, favorecendo populações de maior interesse, com maior persistência ou capacidade proliferativa por exemplo.


O grupo construiu um CAR de segunda geração contendo a cadeia epsilon além da cadeia zeta. Como essa adição influencia a produção de populações de memória ou células efetoras ainda permanece pouco claro, porém foram observados resultados promissores, como aumento da capacidade proliferativa e maior viabilidade celular.


Figura 2: Benefícios associados à presença de CD3ε em CARs. A introdução da cauda citoplasmática de CD3ε em CARs de segunda geração tem como benefícios a redução na produção de citocinas, aumento de proliferação e viabilidade celular, mantendo a capacidade de eliminar células portando sua molécula-alvo.


O trabalho do grupo de Chenqi Xu torna claro que cada uma cadeias no complexo CD3 possui um papel na sinalização pelo TCR. Com a transposição de apenas a cadeia zeta para os receptores quiméricos, é esperado que parte da autoregulação da via seja perdida. Os benefícios observados pelo trabalho se alinham bem com necessidade de reduzir a quantidade de citocinas para evitar uma síndrome de liberação de citocinas, e o aumento da capacidade proliferativa pode vir a diminuir a dose de células necessária para terapia, evitando a manipulação destes linfócitos por longos períodos de tempo.



Referências


Wu, W., Zhou, Q., Masubuchi, T., Shi, X., Li, et al. (2020). Multiple Signaling Roles of CD3ε and Its Application in CAR-T Cell Therapy. Cell, Vol. 182, Issue 4, pp.855-871.


Aivazian, D., and Stern, L.J. (2000). Phosphorylation of T cell receptor zeta is regulated by a

lipid dependent folding transition. Nature Structural Biology. Vol. 7, pp.1023–1026.


Davila, M.L., Riviere, I., Wang, X., Bartido, S., et al. (2014). Efficacy and Toxicity Management of 19-28z CAR T Cell Therapy in B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Science Translational Medicine. Vol. 6, Issue 224, pp.224ra25.

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