Atualmente, o maior desafio no controle de tumores avançados é a resistência a quimioterapia, levando à falha no tratamento e a mortalidade e cerca de 90% dos pacientes com câncer. Mesmo em pacientes que incialmente apresentaram uma resposta eficiente às terapias convencionais, parte destes acaba evoluindo para recidiva e progressão do tumor. Nesses indivíduos, algumas células tumorais geram mutações somáticas específicas que acabam sendo selecionadas. Tais mutações originam variantes de células tumorais com perda de antígeno alvo (ALVs), promovendo o escape do tumor durante a quimioterapia ou a terapias celulares direcionadas.
As imunoterapias baseadas em transferência de células adotivas apresentam altas taxas de resposta inicial em pacientes com câncer [1]. As principais abordagens utilizam linfócitos do infiltrado tumoral (TILs) ou linfócitos expressando receptor CAR (Receptor Quimérico de Antígeno). De fato, respostas completas são observadas em cerca de 30% dos pacientes com neoplasias hematológicas. Entretanto, no caso de respostas em tumores sólidos, que exibem uma elevada heterogeneidade e quantidade significativa de ALVs, essa eficácia é drasticamente reduzida.
As estratégias que empregam a transferência adotiva de linfócitos T precisam levar em consideração as notáveis características dessas células tais como a sua habilidade de diferenciação em diversos fenótipos funcionais. Nesse aspecto, as células CD4 possuem grande plasticidade que incluem os fenótipos Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Thf e Tregs (figura1). Distintos subtipos de linfócitos adquirem um exclusivo perfil de produção de citocinas, além de atributos funcionais, que definem a natureza e especificidade de suas respostas imunológicas [2 e 3].
Um bom exemplo são as células CD4+ com perfil Th9, que foram descritas mais recentemente e são menos bem caracterizadas que outros subtipos Th. O subgrupo Th9 é gerado a partir do estímulo das citocinas TGF-β e IL-4 e são produtoras de IL-9, uma citocina pleiotrópica com diversas funções, descrita há mais de duas décadas em células T de camundongos [4]. O perfil de resposta Th9 se caracteriza pela promoção da tolerância imunológica e na proteção contra infecções parasitárias.
Além disso, tem sido associado à inflamação alérgica, asma e doenças autoimunes, destacando seus papéis patológicos no sistema imunológico. Esses linfócitos também exercem forte ação antitumoral, apresentando menor suscetibilidade à exaustão, alta capacidade citotóxica e persistência de longa duração pela alta capacidade proliferativa [ 5 ,6 e 7].
Devido à capacidade singular das CD4+ Th9, recentemente Gang Xu e colaboradores decidiram investigar o papel efetor desse subgrupo de linfócitos T no controle de variantes de células tumorais com perda de antígeno. Nesse elegante trabalho, os autores utilizaram o modelo clássico de melanoma com células B16/F10 em camundongos associada à estratégia de terapia adotiva. Os animais foram infundidos com células T trangênicas para expressar o TCR específico, ou células T expressando receptor quimérico (CAR) que reconhecem o tumor previamente polarizadas in vitro para os fenótipos Th1, Th17 e Th9. Os linfócitos T polarizados nesses diferentes perfis foram capazes de reconhecer e eliminar células tumorais que expressavam especificamente antígeno alvo TRP-1(Tyrosinase-related protein-1). Os autores observaram ainda que linfócitos com perfil Th9, tanto murinos como humanos, foram os únicos capazes de eliminar completamente tumores em estágios avançados, eliminando também as células tumorais com variantes de perda de antígeno. Esta impressionante habilidade antitumoral das células Th9 foi relacionada tanto a morte direta de células tumorais alvo específicas quanto aos efeitos indiretos mediados pela ativação da via de interferon do tipo I no microambiente tumoral [8].
Linfócitos Th9 do infiltrado tumoral não expressam a molécula de superfície CD39, uma ectoenzima responsável pela degradação de ATP extracelular (eATP), levando ao acúmulo intratumoral de ATP. Desse modo, os autores observaram que o enriquecimento intratumoral de ATP foi responsável pelo aumento da infiltração de monócitos produtores de IFNα/β. A indução da via de IFN tipo I nos monócitos ocorreu através da ativação do receptor Toll-like 3 (TLR3) e da via de sinalização antiviral mitocondrial (MAVS) em decorrência da reativação de genes endógenos de retrovírus presentes no genoma de monócitos. O aumento da produção de IFN do tipo I induziu uma forte resposta antitumoral por parte de outras células imunes no microambiente, levando a eliminação completa do tumor [8]. Estes resultados identificam as células Th9 específicas de tumor como um subconjunto único de células T dotado de capacidade sem precedentes para eliminar ALVs (figura 2).
Referências
[1] Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-targeted CAR T-cell therapeutics for hematologic malignancies: interpreting clinical outcomes to date. Blood. 2016 Jun 30;127(26):3312-20.. Epub 2016 May 20. PMID: 27207800; PMCID: PMC4929923.
[2] K.M. Murphy, S.L. Reiner, The lineage decisions of helper T cells, Nat. Rev. Immunol. 2 (2002) 933–944.
[3] Carbo A, Hontecillas R, Andrew T, Eden K, Mei Y, Hoops S, Bassaganya-Riera J. Computational modeling of heterogeneity and function of CD4+ T cells. Front Cell Dev Biol. 2014 Jul 29;2:31.. PMID: 25364738; PMCID: PMC4207042.
[4] E. Schmitt, T. Germann, S. Goedert, P. Hoehn, C. Huels, S. Koelsch, et al., IL-9 production of naive CD4+ T cells depends on IL-2, is synergistically enhanced by a combination of TGF-beta and IL-4, and is inhibited by IFN-gamma, J. Immunol. 153 (1994) 3989–3996.
[5] R. Purwar, C. Schlapbach, S. Xiao, H.S. Kang, W. Elyaman, X. Jiang, et al., Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells, Nat. Med. 18 (2012) 1248–1253.
[6] Li J, Chen S, Xiao X, Zhao Y, Ding W, Li XC. IL-9 and Th9 cells in health and diseases-From tolerance to immunopathology. Cytokine Growth Factor Rev. 2017 Oct;37:47-55.. Epub 2017 Jul 17. PMID: 28739029; PMCID: PMC5632571.
[7] Y. Lu, S. Hong, H. Li, J. Park, B. Hong, L. Wang, et al., Th9 cells promote antitumor immune responses in vivo, J. Clin. Invest. 122 (2012) 4160–4171.
[8] Xue G, Zheng N, Fang J, Jin G, Li X, Dotti G, Yi Q, Lu Y. Adoptive cell therapy with tumor-specific Th9 cells induces viral mimicry to eliminate antigen-loss-variant tumor cells. Cancer Cell. 2021 Oct 5:S1535-6108(21)00500-6.