- Por Luiza Abdo -
A ciência avança ao longo dos anos com acúmulo de conhecimento, como se fosse uma escada sem fim – degrau por degrau. Entre os avanços, podemos destacar as imunoterapias, tal como a terapia de bloqueio de checkpoint imunológico, que foi crucial para o entendimento do escape tumoral, do intrínseco reconhecimento do tumor pelas células T e do desenvolvimento de uma nova abordagem terapêutica. Porém, mesmo com todas essas informações desvendadas, ainda existe uma boa parcela de pacientes que não respondem a essa terapia de forma efetiva. Para isso, é preciso subir mais um degrau – entender como a heterogeneidade tumoral funciona em diferentes grupos de pacientes e buscar novas moléculas alvos para ampliar essa terapia.
Várias moléculas são estudadas diariamente e hoje, gostaria de comentar o receptor denominado FcγRIIB. O FcγRIIB pertence à família de receptores de Fc para anticorpos do isotipo IgG. Esses receptores têm uma vasta função de balancear a resposta imune mediada por anticorpos, podendo então: modular a ativação celular, contribuir para apresentação de antígenos, auxiliar no repertório de células B, além de induzir a citotoxicidade celular dependente de anticorpos e endocitose de alguns patógenos opsonizados pelos anticorpos, entre outras inúmeras funções. Contudo, dentre todos os receptores de Fc para IgG descobertos, apenas o FcγRIIB possui uma atividade inibitória e tem um importante papel no equilíbrio da resposta. É expresso, principalmente, em células B, granulócitos, macrófagos e células dendríticas[i]. Sempre se acreditou que receptores de Fc não eram expressos nas células T, porém, nos últimos anos, isso tem se modificado[ii] – mas sua função ainda não está clara.
Em um estudo publicado este ano, Farley e colaboradores[iii], demonstraram que a molécula FcγRIIB está expressa em células T CD8+ de camundongos enxertado com um modelo de melanoma, a linhagem celular B16-F10. Existe uma linearidade no aumento da expressão desse receptor de acordo com o tempo, ou seja, ao longo do desenvolvimento tumoral, há uma maior expressão de FcγRIIB nas células T. Além disso, os linfócitos infiltrantes do tumor e os esplenócitos têm uma maior expressão dessa proteína quando comparados aos linfócitos provenientes dos linfonodos drenantes. Há também uma consistente coexpressão com outros marcadores de exaustão, como 2B4 e PD-1. Esse conjunto de experimentos demonstra que o FcγRIIB aparenta se comportar de forma similar a outros marcadores de exaustão, já que tem sua expressão aumentada ao longo do tempo, principalmente em linfócitos provenientes do tumor, além de se mostrar relacionado positivamente a outros marcadores de exaustão já descritos.
Com o objetivo de validação de um experimento funcional, os pesquisadores inocularam o tumor B16-F10 em camundongos Fcgr2b–/–, isto é, camundongos deficientes para FcγRIIB. Foi observado que o volume tumoral dos animais selvagens era maior do que o volume dos tumores dos camundongos Fcgr2b–/–, e que esses animais deficientes tendem a ter uma maior fração de células T de memória efetora. Para um experimento mais robusto, foi utilizada a célula tumoral B16-F10-OVA, que expressa a proteína ovoalbumina (OVA), e os animais receberam posteriormente linfócitos T de animais OT-1, uma linhagem de camundongos cujas células T possuem o TCR específico para um peptídeo derivado de OVA. Para isso, os camundongos foram divididos em 2 grupos, tratados com células OT-1 provenientes do animal selvagem ou células OT-1 Fcgr2b–/– para entender a importância do FcγRIIB em uma célula T CD8+ efetora. Assim, demonstraram que as células T CD8+ Fcgr2b–/– possuem uma maior capacidade de infiltrar no tumor e de liberar citocinas citotóxicas. Isso mostra que o FcγRIIB pode ter um papel de “freio” nas células T CD8+ citotóxicas que tem potencial de reconhecer o tumor e que sua ausência pode reverter a situação.
Por fim, os autores avaliaram a expressão de FcγRIIB das células T CD8+ do sangue periférico de doadores saudáveis e de pacientes com melanoma. De forma contrária ao esperado baseado nos dados observados nos modelos de melanoma em camundongos, os doadores saudáveis tendem ter uma maior expressão desse receptor quando comparado aos pacientes. Contudo, nos experimentos realizados em camundongos descritos anteriormente, essa avaliação foi feita apenas em linfonodo drenante, esplenócitos e infiltrados tumorais e não em sangue periférico – portanto essa comparação pode ser inadequada. Outro ponto importante a ser avaliado seria o efeito sistêmico do tratamento com um bloqueador de FcγRIIB, já que esse receptor tem uma função potencialmente importante de equilibrar a resposta imune. Apesar da ausência dessa proteína nas células T apresentar resultados satisfatórios no controle da atividade antitumoral no modelo animal descrito pelos autores, novos ensaios são necessários para uma maior validação, além de serem requeridos estudos de possíveis efeitos colaterais de interferir com a função deste receptor no organismo.
Figura esquemática sobre bloqueio de checkpoint imunológico.
Texto base:
FARLEY, Clara R. et al, FcγRIIB is a T cell checkpoint in antitumor immunity, JCI Insight, v. 6, n. 4
Referências: [i] NIMMERJAHN, Falk; RAVETCH, Jeffrey V., Fcγ receptors as regulators of immune responses, Nature Reviews Immunology, v. 8, n. 1, p. 34–47, 2008. [ii] WIRTH, Thomas C. et al, Repetitive Antigen Stimulation Induces Stepwise Transcriptome Diversification but Preserves a Core Signature of Memory CD8+ T Cell Differentiation, Immunity, v. 33, n. 1, p. 128–140, 2010. [iii] FARLEY, Clara R. et al, FcγRIIB is a T cell checkpoint in antitumor immunity, JCI Insight, v. 6, n. 4, .