- Por Agathe Ok -
Durante mais de um século, infecções virais que levaram a uma regressão tumoral foram observadas e estudadas em pacientes com câncer. De fato, certos vírus chamados vírus oncolíticos têm a capacidade de infectar preferencialmente as células tumorais enquanto poupam as células saudáveis.
Os vírus oncolíticos podem infectar e se replicar nas células tumorais, causar sua lise e levar à liberação de antígenos tumorais que podem ser detectados pelas células do sistema imunológico, o que, por sua vez, desencadeia uma resposta antitumoral. Desta forma, mesmo as células tumorais vizinhas que não estão infectadas com o vírus podem ser detectadas e eliminadas pelos linfócitos T citotóxicos. Paralelamente, as partículas virais liberadas durante a lise podem infectar outras células tumorais e amplificar a resposta.
Pela capacidade de lise das células tumorais e de recrutar células imunes para o tumor, os vírus oncolíticos são considerados como uma estratégia terapêutica promissora contra o câncer. Para este fim, os vírus oncolíticos foram geneticamente modificados para aumentar a especificidade da infecção das células tumorais e para atenuar a virulência contra as células hospedeiras saudáveis. Atualmente vários ensaios clínicos têm mostrado resultados encorajadores. [2]
No entanto, ao aumentar a especificidade da infecção das células tumorais, a virulência dos vírus oncolíticos pode ser diminuída. Por exemplo, as células tumorais têm frequentemente defeitos na via de sinalização do interferon. Os vírus oncolíticos podem ser geneticamente modificados para serem mais sensíveis aos interferons, de modo a terem a capacidade de se replicarem apenas em células tumorais. Por outro lado, os vírus oncolíticos podem ser mais sensíveis a respostas inflamatórias mediadas por interferon no microambiente tumoral.
A fim de compreender melhor estas interacções que perturbam a actividade oncolítica, Arwert et Al [3] avaliaram o envolvimento de fibroblastos associados ao câncer na resposta inflamatória contra vírus oncolíticos.
Durante o câncer, as células tumorais secretam citocinas (IL-6, TGF-β, IL-1β) que ativam e recrutam fibroblastos, tornando-se Fibroblastos Associados ao Câncer (CAFs), que estão envolvidos na proteção, crescimento e propagação das células tumorais.
Arwert et al demonstraram que o contato direto entre as CAFs e as células tumorais produziu a transcitose de DNA de cadeia dupla e GAMP cíclico das células tumorais para as CAFs. A capacidade dos CAFs de detectar estes nucleotídeos citoplasmáticos aberrantes desencadeará respostas imunes inatas geralmente induzidas durante infecções virais. Particularmente a ativação do caminho de sinalização da GASC-STING permitindo a ativação da proteína STING e fosforilando o fator de transcrição IRF3. Isto leva à indução de IFN-β1 e dos genes ISG responsáveis pela secreção de citocinas pró-inflamatórias. Isto limitará a infecção de vírus oncolíticos e sua eficácia contra as células tumorais. Usando inibidores farmacológicos contra dois fatores do caminho de sinalização da GASC-STING, TBK1 e IKKε, os pesquisadores diminuíram as respostas inflamatórias e restauraram a atividade antitumoral do vírus oncolítico (neste caso, um vírus derivado do herpes simplex HSV).
Assim, o uso de vírus oncolíticos aliado à quimioterapia viral protetora permite um melhor controle da virulência e, portanto, da eficácia terapêutica. Os vírus oncológicos também podem ser combinados com outras imunoterapias, como a transferência de células T adotivas (célula T CAR, TILs, TCR-T) ou inibidores de checkpoint imunológico. Finalmente, o genoma dos vírus oncolíticos pode carrear genes de relevância terapêutica tais como GM-CSF, IL-15, TRAIL, PTEN, a fim de melhorar a atividade antitumoral T citotóxica. [5]
Referências:
2. Mondal, M., Guo, J., He, P. & Zhou, D. Recent advances of oncolytic virus in cancer therapy. Human Vaccines & Immunotherapeutics 0, 1–14 (2020).
3. Arwert, E. N. et al. STING and IRF3 in stromal fibroblasts enable sensing of genomic stress in cancer cells to undermine oncolytic viral therapy. Nature Cell Biology 1–9 (2020)
4. Frontiers | IRF and STAT Transcription Factors - From Basic Biology to Roles in Infection, Protective Immunity, and Primary Immunodeficiencies | Immunology.
5. Zhang, Q. & Liu, F. Advances and potential pitfalls of oncolytic viruses expressing immunomodulatory transgene therapy for malignant gliomas. Cell Death Dis 11, 485 (2020).