• Beatriz Monteiro

A IMPERATRIZ DE TODOS OS DESFECHOS: O PAPEL DA MICROBIOTA INTESTINAL NA TERAPIA COM CÉLULAS CAR-T




A terapia com células CAR-T anti-CD19 representa um avanço no tratamento de pacientes com neoplasias hematológicas CD19+ recidivantes ou refratárias. Apesar da alta taxa de resposta inicial, as terapias CAR-T atuais ainda enfrentam dificuldades associadas à perda da eficácia a longo prazo, à ocorrência de toxicidades e à falta de biomarcadores que possam prever os possíveis desfechos (Davila et al., 2014; Park et al., 2018).


Pacientes submetidos a esse tipo de terapia podem desenvolver algumas formas de toxicidade mediada por CAR, como a síndrome da liberação de citocinas inflamatórias ou a síndrome da neurotoxicidade associada às células efetoras imunes. Adicionalmente, citopenias de alto grau e de longo prazo são frequentemente observadas após a terapia, além de, maior propensão às complicações infecciosas, com consequente uso de antimicrobianos. Um recente estudo demonstrou que mais da metade dos pacientes pediátricos apresentam infecção dentro dos três meses anteriores à intervenção e em cerca de 40% nos primeiros dias após a infusão (Vora et al., 2020). Já em adultos, casos de infecção foram mais comuns nos primeiros 2 meses, após a terapia (Wudhikarn et al., 2020). Em ambos os casos, curiosamente, o intestino foi o principal local de infecção, assim como, os comensais intestinais foram os principais responsáveis por uma fração considerável das mesmas.


Cada vez mais nos é revelado o papel fundamental da microbiota em dirigir e orquestrar a resposta imune contra o câncer. Nos últimos anos, estudos pré-clínicos e clínicos sugeriram que o microbioma intestinal poderia regular a imunidade das células T em uma variedade de doenças. A microbiota intestinal pode modular a resposta imune antitumoral à quimioterapia, à radioterapia, à terapia celular adotiva, ao bloqueio de checkpoint imunológico e à doença do enxerto contra o hospedeiro, após transplante alogênico de células hematopoiéticas. Além disso, estudos também demonstram que a exposição a antibióticos antes da quimioterapia ou do bloqueio do checkpoint imunológico está associada a piores resultados em pacientes com vários tipos de câncer, incluindo linfoma (Pflug et al., 2016; Routy et al., 2018; Vétizou et al., 2015).


Diante disso, seria possível que a microbiota também interferisse na resposta imune após a terapia com células CAR-T? Apesar de ser uma pergunta muito interessante, há poucos grupos de pesquisa investigando essa relação, principalmente com amostras de origem humana.


Em um recente estudo, Smith e colaboradores (2022) analisaram a associação entre a exposição a antibióticos ou a composição da microbiota fecal e a eficácia e toxicidade após a terapia com células CAR-T anti-CD19 em pacientes com linfoma de células B e leucemia linfoblástica aguda. Sabendo que antibióticos são capazes de modificar a composição da microbiota intestinal, o primeiro passo foi investigar a relação entre o uso de antibióticos de amplo espectro (comumente administrados para o tratamento de pacientes neutropênicos) e o desfecho clínico. Notou-se que o uso de antibióticos por até quatro semanas antes da infusão com células CAR-T estava associado a uma pior sobrevida global, ou seja, a um menor percentual de sobrevivência após o início do tratamento.


Mas será que o domínio co-estimulatório CAR também poderia estar envolvido nesse resultado? Foi visto que independente de ser 4-1BB ou CD28, a taxa de sobrevida continuava significativamente reduzida em pacientes previamente tratados com os antibióticos, logo não havia influência do domínio coestimulatório na baixa sobrevida. Não somente isso, investigações adicionais revelaram que o uso de antibióticos também estava associado com o aumento da síndrome da neurotoxicidade associada às células imunes efetoras.


O próximo passo foi analisar a composição filogenética da microbiota fecal desses pacientes, antes do início da terapia com as células CAR T. Feito isso, os pesquisadores descobriram que a composição é significativamente diferente, assim como, apresentam uma baixa diversidade bacteriana, quando comparados com indivíduos saudáveis. Foram encontradas grandes quantidades da classe Clostridia e do filo Bacterioidetes, assim como microrganismos com potencial patogênico como Escherichia, Klebsiella e Enterococcus. Após diferentes análises, foi visto que os microrganismos dos gêneros Ruminococcus, Bacteroides e Faecalibacterium estavam associados à resposta à terapia com células CAR T. Por outro lado, maior abundância da ordem Veillonellales e da família Veillonellaceae foram os únicos táxons associados à diminuição da resposta completa. Em paralelo, não foram encontradas associações entre os diferentes táxons e a toxicidade.


Por fim, os autores se questionaram sobre os mecanismos pelos quais a microbiota intestinal influenciaria a resposta à terapia com células CAR-T anti CD19. Usando dados de metagenômica, notaram que uma das principais vias que estava enriquecida na microbiota fecal de pacientes que apresentaram toxicidade foi a via das pentose-fosfato não oxidativa, a qual influencia no metabolismo do triptofano tanto em bactérias quanto nos seres humanos.

Nesse sentido, já tem sido investigado os diferentes metabólitos e produtos microbianos capazes de exercer uma grande influência sobre células T e consequentemente sobre células CAR T. Dentre as moléculas e produtos microbianos pode-se destacar LPS; ácidos graxos de cadeia curta; produtos do metabolismo do triptofano (Figura 1).



Figura 1. Metabólitos e ligantes da microbiota intestinal que podem exercer influência sobre células CAR-T. (Schubert et al., 2021)


O conhecimento sobre o perfil da microbiota associada aos pacientes submetidos à imunoterapia pode auxiliar nas estratégias de tratamento a fim de evitar o surgimento de toxicidade e aumentar as taxas de sobrevida. Não somente isso, explorar os gêneros e espécies bacterianos, assim como os produtos microbianos que exercem atividade sobre as células CAR-T pode auxiliar na busca de biomarcadores capazes de contribuir com a previsão dos possíveis desfechos clínicos.




 

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS


Davila, M.L., Riviere, I., Wang, X., Bartido, S., Park, J., Curran, K., Chung, S.S., Stefanski, J., Borquez-Ojeda, O., Olszewska, M., et al. (2014). Efficacy and toxicity management of 19-28z CAR T cell therapy in B cell acute lymphoblastic leukemia. Sci. Transl. Med. 6, 224ra25. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3008226.


Park, J.H., Rivière, I., Gonen, M., Wang, X., Sénéchal, B., Curran, K.J., Sauter, C., Wang, Y., Santomasso, B., Mead, E., et al. (2018). Long-Term Follow-up of CD19 CAR Therapy in Acute Lymphoblastic Leukemia. N. Engl. J. Med. 378, 449–459. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709919.


Pflug, N., Kluth, S., Vehreschild, J.J., Bahlo, J., Tacke, D., Biehl, L., Eichhorst, B., Fischer, K., Cramer, P., Fink, A.-M., et al. (2016). Efficacy of antineoplastic treatment is associated with the use of antibiotics that modulate intestinal microbiota. Oncoimmunology 5, e1150399. https://doi.org/10.1080/2162402X.2016.1150399.


Routy, B., Le Chatelier, E., Derosa, L., Duong, C.P.M., Alou, M.T., Daillère, R., Fluckiger, A., Messaoudene, M., Rauber, C., Roberti, M.P., et al. (2018). Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97. https://doi.org/10.1126/science.aan3706.


Schubert, M.-L., Rohrbach, R., Schmitt, M., and Stein-Thoeringer, C.K. (2021). The Potential Role of the Intestinal Micromilieu and Individual Microbes in the Immunobiology of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. Front. Immunol. 12, 670286. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.670286.


Smith, M., Dai, A., Ghilardi, G., Amelsberg, K.V., Devlin, S.M., Pajarillo, R., Slingerland, J.B., Beghi, S., Herrera, P.S., Giardina, P., et al. (2022). Gut microbiome correlates of response and toxicity following anti-CD19 CAR T cell therapy. Nat. Med. 28, 713–723. https://doi.org/10.1038/s41591-022-01702-9.


Vétizou, M., Pitt, J.M., Daillère, R., Lepage, P., Waldschmitt, N., Flament, C., Rusakiewicz, S., Routy, B., Roberti, M.P., Duong, C.P.M., et al. (2015). Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 350, 1079–1084. https://doi.org/10.1126/science.aad1329.


Vora, S.B., Waghmare, A., Englund, J.A., Qu, P., Gardner, R.A., and Hill, J.A. (2020). Infectious Complications Following CD19 Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy for Children, Adolescents, and Young Adults. Open Forum Infect. Dis. 7, ofaa121. https://doi.org/10.1093/ofid/ofaa121.


Wudhikarn, K., Palomba, M.L., Pennisi, M., Garcia-Recio, M., Flynn, J.R., Devlin, S.M., Afuye, A., Silverberg, M.L., Maloy, M.A., Shah, G.L., et al. (2020). Infection during the first year in patients treated with CD19 CAR T cells for diffuse large B cell lymphoma. Blood Cancer J. 10, 79. https://doi.org/10.1038/s41408-020-00346-7.



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